2024欧洲风湿病学大会(EULAR年会)已在奥地利维也纳成功举办。作为风湿病领域最具影响力的国际会议之一，全球顶尖专家齐聚于此，紧扣临床热点和疑难问题进行探讨和分享。大会期间，由上海交通大学医学院附属仁济医院鲍春德教授牵头开展的“多中心、随机、双盲、安慰剂平行对照评价SHR4640片联合非布司他片治疗经非布司他治疗未达标的原发性痛风伴高尿酸血症受试者的降尿酸疗效与安全性研究”入选大会口头报告，并在“晶体相关疾病”专题进行现场汇报¹。研究结果表明¹，在经非布司他治疗未达标的原发性痛风伴高尿酸血症患者中，加用SHR4640可以较安慰剂显著提高血尿酸达标率，降低血尿酸水平，且安全性可控。

研究背景

痛风是一种单钠尿酸盐沉积在关节所致的晶体相关性关节病，为高尿酸血症引起，尿酸排泄不足是高尿酸血症主要发生机制。有研究报道，高尿酸血症中单纯肾脏排泄不足型占54%，混合型（肾脏排泄不足+肝脏产生过多）占38.5%，肾脏超负荷型占6%²。临床上常用的别嘌呤醇和非布司他为黄嘌呤氧化酶抑制剂（XOI），可以抑制尿酸形成。然而，仍旧有40～70%的患者无法达到目标血清尿酸（sUA）水平，50～80%的患者无法维持目标sUA水平^3-7。XOI药物联合促尿酸排泄药物可满足一定痛风人群的治疗需求。

SHR4640片是恒瑞医药针对特异性表达在肾小管上皮细胞的URAT1（尿酸盐转运体）开发的高选择性小分子抑制剂，是公司自主创新的1类抗痛风药物，可以通过选择性抑制URAT1对尿酸的转运，从而抑制尿酸的重吸收、促进尿酸的排泄，达到降低血尿酸浓度的目的。

研究设计

本研究为多中心、随机、双盲、安慰剂平行对照的II期临床试验，纳入经非布司他治疗后未达标的原发性痛风伴高尿酸血症患者。研究分为筛选期、双盲治疗期和安全随访期三个阶段。共设3组，按照随机前非布司他剂量（40mg、60mg、80mg）分层，按1:1:1的比例随机化分至SHR4640 5mg联合非布司他组、SHR4640 10mg联合非布司他组和安慰剂联合非布司他组。研究中SHR4640采用小剂量起始、滴定给药模式，而非布司他作为背景治疗，剂量与筛选时保持一致。研究主要终点为双盲治疗期第12周时血清尿酸≤360μmol/L 的受试者比例；次要终点为第12周时血清尿酸≤300μmol/L的受试者比例，各次访视血清尿酸较基线变化的百分比；各次访视血清尿酸较基线的变化值等；研究设计详见图1。

图1: 研究设计图

图片来源：恒瑞医药官微

研究结果

本研究共纳入151例受试者，所有受试者均接受了研究药物治疗，共143例受试者完成12周治疗。各治疗组人口学资料以及基线特征总体类似。基于FAS分析主要疗效指标结果显示，治疗12周sUA达标（≤360μmol/L）的受试者百分比，SHR4640 10 mg+非布司他组为56.9%，SHR4640 5 mg+非布司他为53.1%，均显著优于安慰剂+非布司他组13.7%（P值均＜0.0001，OR值分别为8.7和7.1）。治疗12周血清尿酸≤300μmol/L的受试者百分比，SHR4640 10 mg+非布司他组为43.1%，SHR4640 5 mg+非布司他为38.8%，明显优于安慰剂+非布司他组9.8%。（P值分别为0.0001和0.0009，OR值分别为7.2和5.8）（详见图2）

图2：治疗12周各组血尿酸≤360μmol/L和≤300μmol/L的受试者百分比

图片来源：恒瑞医药官微

治疗12周血尿酸较基线下降比例和下降绝对值，SHR4640 10mg+非布司他组、SHR4640 5mg+非布司他组均明显优于安慰剂组（详见图3）。

图3：治疗12周血尿酸较基线下降比例和下降绝对值

图片来源：恒瑞医药官微

安全性方面，治疗期间，SHR4640+非布司他组整体不良事件发生率与安慰剂+非布司他组相似。整个试验期间，无不良事件导致终止治疗或导致死亡。SHR4640联合非布司他整体耐受性良好，安全性可控。

研究表明，在经非布司他治疗未达标的原发性痛风伴高尿酸血症患者中，加用SHR4640可以较安慰剂显著提高血尿酸达标率，降低血尿酸水平，且安全性可控。